中图分类：R576

学科分类：320.24

成果类别：基础理论

成果水平：未评价

研究起止时间：2013-01～2015-12

评价形式：结题

疼痛是慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis, CP）最主要的症状,是影响患者生活质量的最主要因素。目前人们对慢性胰腺炎性腹痛（painful chronic pancreatitis; PCP）发病机制认识不清,处理PCP仍然是医师和病人的难题。因而阐明其病理生理机制以及研发新型止痛治疗方法迫在眉睫。传统观点认为PCP主要由胰腺部位外周神经纤维和末梢的损伤和所受炎症刺激引起,但越来越多的学者认为中枢神经系统的病理性改变极有可能参与了PCP的诱导,维持和调控。 本项目利用9年时间,围绕PCP开展了系列的基础临床应用研究。第一部分：针对脊髓中枢星形胶质细胞的激活、Toll样受体3（TLR-3）的活化、内吗啡肽2（EM2）表达显著减少以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）表达显著增强等方面进行了深入探索,揭示了PCP的中枢病理生理机制。第二部分：在提出上述中枢神经源性病理机制的基础上,研发出“鞘内药物注射治疗顽固性PCP”治疗方法并在临床推广应用。 创新点和先进性 一、首次发现了PCP病理状态下NO的诱发性刺激导致了脊髓背角星形胶质细胞的过度激活,其过度生成和释放IL-1β作用于突触前IL-1βRI触发谷氨酸的过度释放,作用于突触后神经元上IL-1βRI使NR1和GluR1亚单位磷酸化,最终导致痛觉传递的增强,对于PCP发病机制有了深入认识。 二、首次证明“TLR3?星形胶质细胞 IL-1β/MCP-1?TLR3”正反馈通路为PCP状态下星型胶质细胞持续自我活化的具体分子机制,为PCP治疗提供了新的靶点。 三、首次阐明了PCP病理状态下脊髓背角EM2的特异减少导致了内源性镇痛效能的减低,最终形成痛觉过敏,为揭示镇痛机理和疼痛治疗提供了科学依据。 四、首次阐明了PCP状态下“星形胶质细胞-HDAC-MOR”的调控路径参与PCP形成和维持,HDAC的抑制剂对PCP具有显著的镇痛作用。 五、首次利用以上中枢神经系统参与PCP发生的理论研发出“鞘内药物注射治疗顽固性PCP”的治疗方法,在顽固性PCP患者中止痛效果好,安全性高。 本项目围绕PCP进行系列的基础临床研究,从全新的角度揭示PCP在中枢水平产生和维持的分子机制,在多家医院推广PCP的新型镇痛治疗策略并帮带PCP的内镜微创治疗及人才培养。本项目发表科研论文34篇,其中SCI收录论文25篇,包括发表在《Mol Neurobiol》、《PLoS One》、《Mol Pain》、《Mol Neurobiol》以及及《Neuroscience》等本领域高水平杂志。获得国家发明专利2项、实用新型专利1项;培养10余名研究生。在“鞘内药物注射治疗顽固性PCP”方面形成了自己突出的医疗特色,初步在5家三甲医院的应用显示该给药途径和方法具有较好的应用潜力,值得进一步研究推广。